Un genotipo

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 9369 (2023) Citare questo articolo

Dettagli sulle metriche

Le delezioni autosomiche recessive dell'intero gene della nefrocistina-1 (NPHP1) determinano una struttura e una funzione anomale delle ciglia primarie. Queste delezioni possono provocare una malattia renale tubulointerstiziale nota come nefronoftisi e malattie della retina (sindrome di Senior-Løken) e neurologiche (sindrome di Joubert). La nefronoftisi è una causa comune di malattia renale allo stadio terminale (ESKD) nei bambini e fino all'1% di ESKD ad esordio in età adulta. Le varianti a singolo nucleotide (SNV) e le piccole inserzioni e delezioni (Indel) sono state caratterizzate meno bene. Abbiamo utilizzato un sistema di punteggio di patogenicità genetica (GenePy) e un approccio genotipo-fenotipo sugli individui reclutati nel progetto 100.000 Genomes (100kGP) del Regno Unito Genomics England (GEL) (n = 78.050). Questo approccio ha identificato tutti i partecipanti con malattie correlate a NPHP1 segnalate dai NHS Genomics Medical Centers e altri otto partecipanti. Punteggi estremi del gene NPHP1, spesso sostenuti da una chiara ereditarietà recessiva, sono stati osservati in pazienti provenienti da diverse categorie di reclutamento, incluso il cancro, suggerendo la possibilità di una malattia più diffusa di quanto precedentemente apprezzato. In totale, dieci partecipanti presentavano delezioni CNV omozigoti con otto omozigoti o eterozigoti composti con SNV. I nostri dati rivelano anche una forte evidenza in silico che circa il 44% della malattia correlata a NPHP1 può essere dovuta a SNV con evidenza di modellazione strutturale AlphaFold per un impatto significativo sulla struttura proteica. Questo studio suggerisce una sottosegnalazione storica della SNVS nelle malattie correlate a NPHP1 rispetto alle CNV.

La nefrocistina-1 (NPHP1) è stata localizzata per la prima volta sul cromosoma 2q13 prima che in questa stessa regione fosse trovata una delezione omozigote considerevole1. Saunier et al. e Hildebrandt et al. identificato NPHP1 entro l'intervallo minimo di delezione insieme a un altro gene, MALL2,3. Entrambi hanno notato ulteriori varianti a singolo nucleotide (SNV) in NPHP1 ma non in MALL in pazienti con delezione eterozigote. Saunier et al. successivamente hanno dimostrato che il gene NPHP1 era fiancheggiato da due ripetizioni a bassa copia (LCR) invertite di 358 kilobasi (kb) e che entrambe includevano un LCR più piccolo di 45 kb, contenente i breakpoint di delezione del paziente4.

Il cromosoma umano due è nato dalla fusione di due cromosomi ancestrali delle grandi scimmie e il punto di fusione telomero-telomero si trova in 2q13. I telomeri hanno diverse sequenze ripetute, il che potrebbe spiegare la presenza di questi LCR5. Gli LCR si trovano nel 5-15% del genoma umano e forniscono un punto in cui può verificarsi il cross-over mediato dalla ricombinazione omologa non allelica (NAHR)5,6. Questo incrocio ineguale si traduce in variazioni strutturali, comprese varianti del numero di copie (CNV) come duplicazioni, eliminazioni o inversioni5.

NPHP1 è localizzato nelle ciglia connettive delle cellule fotorecettrici e alla base del ciglio renale primario (nota come zona di transizione) delle cellule epiteliali renali dei dotti collettori7,8. Le ciglia primarie sono organelli sensoriali quasi onnipresenti che sporgono dalla superficie cellulare9. Le malattie associate a NPHP1 sono quindi note come ciliopatie10.

La delezione omozigote di NPHP1 è la causa più comune di nefronoftisi (20–25% dei casi)11,12,13. La nefronoftisi, che in greco significa "nefrone scomparso", è una malattia renale tubulointerstiziale classicamente divisa in tre categorie, in base all'età di presentazione: infantile, giovanile e, meno comunemente, adolescenziale14. L'esame ecografico rivela reni di dimensioni da piccole a normali, con aumentata ecogenicità dovuta alla fibrosi e alla perdita della differenziazione corticomidollare. Piccole cisti corticomidollari possono svilupparsi più tardi nel corso della malattia a causa della perdita di tessuto normale14. La forma infantile differisce in modo più significativo dalle altre forme con esordio in utero, oligoidramnios ed ESKD nei primi due anni di vita ma con reni ingranditi, piuttosto che normali o rimpiccioliti e sviluppo di cisti più diffuso15. La nefronoftisi giovanile e adolescenziale può essere associata a poliuria e polidipsia che precedono lo sviluppo di malattia renale cronica e ritardo della crescita14.